Testosterona: um tratamento para a prevenção das doenças cardiovasculares?

Última modificação 21 Junho 2020

Abstrato

A substituição da testosterona tornou-se um tratamento promissor para os sintomas associados ao envelhecimento nos homens. Os níveis endógenos de testosterona diminuem progressivamente com a idade e os homens com baixos níveis de testosterona têm um risco acrescido de desenvolver doenças cardiovasculares (CV). Não se sabe se esta associação é causal ou se reflecte o estado geral do paciente. O rastreio de rotina da testosterona não é recomendado, a menos que existam sintomas clinicamente sugestivos. Além disso, uma meta-análise recente e grandes estudos observacionais mostraram um risco acrescido de eventos CV após o início do tratamento com testosterona. A decisão de prescrever testosterona deve ser tomada com o paciente após discussão dos riscos e benefícios.

INTRODUÇÃO

A testosterona deve ser prescrita a homens com baixos níveis endógenos de testosterona? Como se define se a taxa é fisiológica ou anormal para a idade? A prescrição de testosterona quintuplicou nos últimos vinte anos nos Estados Unidos e 3% dos homens com mais de 40 anos são alegadamente tratados com um substituto da testosterona. As razões são multifactoriais: a) o aumento do diagnóstico de deficiência de testosterona com a população em envelhecimento; b) a atenção dos meios de comunicação social e a publicidade à prescrição de testosterona e c) a comercialização de formulações galénicas interessantes (gel, oral, patch, por exemplo). Contudo, uma indicação clinicamente justificada só estaria presente em 20% dos casos e a testosterona seria utilizada como “bala mágica” para aumentar a energia, o humor positivo e a sexualidade. Os dados relativos à prescrição de testosterona provêm principalmente dos Estados Unidos e a validade para a Suíça deve ser tratada com prudência. Há controvérsia sobre a associação entre os níveis de testosterona e o risco de doença cardiovascular (DCV), bem como sobre o impacto da substituição hormonal no controlo dos factores de risco cardiovascular (DCVRF) ou dos eventos cardiovasculares. O objectivo deste artigo é rever o lugar da testosterona na prevenção cardiovascular.

CAUSAS, CLÍNICA E DIAGNÓSTICO DE HIPOGONADISMO

O quadro clínico da deficiência de testosterona nos homens depende da idade em que esta ocorre, sendo os sintomas e sinais ainda mais específicos nos homens mais jovens (Quadro 1).1 O diagnóstico de hipogonadismo baseia-se num nível de testosterona que deve ser diminuído em duas determinações matinais sucessivas. Importa recordar que 60-70% da testosterona total está ligada à proteína SHBG (globulina de ligação hormonal sexual) – a forma inactiva -, 30% à albumina e 1-3% numa forma circulante – a forma activa.2 No entanto, ainda existe controvérsia quanto à dose de testosterona que deve ser utilizada (total versus livre) para avaliar a actividade hormonal endógena e a associação com a DCV.2

Além disso, com a idade, a produção de testosterona diminui 1-2% por ano a partir dos 30 anos.3 Não se sabe se esta diminuição se deve a um processo fisiológico normal ou se está relacionada com certas co-morbilidades ou estilos de vida. Verifica-se também um aumento da GBS, o que diminui a forma de testosterona livre. Contudo, não existe um limiar biológico fiável que defina o hipogonadismo tardio.2,4 Não se sabe se o nível desce em resultado da doença ou se a doença ocorre em resultado da descida do nível.5 Os níveis de testosterona são mais baixos em doentes com doenças crónicas, como a doença renal em fase terminal, a infecção pelo VIH, a doença pulmonar obstrutiva, a diabetes tipo 2 e a obesidade.6 Contudo, o rastreio de rotina dos níveis de testosterona não é recomendado, excepto em sintomas sugestivos (quadro 1) ou situações clínicas específicas (quadro 2).1,4 As directrizes da Sociedade Americana de Endocrinologia recomendam a substituição da testosterona para qualquer homem sintomático com deficiência clássica de testosterona para melhorar ou manter características sexuais secundárias, função sexual, densidade mineral óssea, massa corporal magra e força muscular. No caso de uma doença crónica (por exemplo, VIH ou substituição por glucocorticóides de curta duração) ou em homens idosos sintomáticos com baixos níveis de testosterona, o nível de evidência de substituição é inferior.1

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A testosterona também tem efeitos benéficos nos componentes da síndrome metabólica (diminuição da gordura corporal, resistência à insulina, níveis baixos de lipoproteínas e triglicéridos).2 No entanto, o tratamento primário da síndrome metabólica e da diabetes tipo 2 depende da adesão a medidas dietéticas (dieta e actividade física).

Após o início da substituição da testosterona, recomenda-se um acompanhamento inicial de três meses e depois anualmente para avaliar a eficácia e a segurança do tratamento. O objectivo é atingir os níveis de testosterona nas gamas fisiológicas. A presença de DCV é uma situação que requer precauções especiais no início do tratamento.

TESTOSTERONA ENDÓGENA E RISCO CARDIOVASCULAR

O hipogonadismo de início tardio não é um factor de risco cardiovascular clássico, mas a questão coloca-se porque os homens aumentam o risco de DCV com a idade à medida que os níveis de testosterona diminuem. Daí a questão de uma possível associação entre baixos níveis de testosterona e a ocorrência de DCV? Estudos observacionais mostraram resultados controversos sobre uma possível associação entre baixos níveis de testosterona e o risco de desenvolvimento de DCV, uma vez que houve diferenças entre estudos de medição da testosterona (total vs. testosterona livre) ou de padronização da colheita de eventos cardiovasculares. Uma meta-análise recente de sete estudos (11.831 indivíduos) mostrou uma associação entre baixos níveis de testosterona e mortalidade total (risco relativo (RR): 1,35; intervalo de confiança 95% (IC): 1,13-1,62), bem como uma provável associação com a mortalidade cardiovascular (RR: 1,25: 95% IC: 0,97-1,6) (Quadro 3).7 A associação foi mais pronunciada em homens com mais de 60 anos de idade e potencialmente diabéticos. Outro estudo recente mostrou que a associação entre os níveis de testosterona e a mortalidade pode ter a forma de U em homens com idades compreendidas entre 70 e 89 anos, com a mortalidade mais baixa a rondar os 300-350 ng/dl.8 Estudos de caso-controlo mostraram também que os níveis de testosterona eram mais baixos em indivíduos com doença coronária confirmada angiograficamente e podem estar correlacionados com a gravidade das lesões coronárias9,10. A baixa testosterona poderá ter um impacto significativo na saúde pública com um milhão de novos casos de diabetes nos Estados Unidos nos próximos 20 anos12 e agravar os componentes da síndrome metabólica, como a resistência à insulina, hipertensão, dislipidemia, obesidade truncal e marcadores inflamatórios como a proteína C-reactiva, interleucina-6, factor de necrose tumoral alfa ou aterosclerose subclínica (medição da espessura intima-média das carótidas). 13,14

SUBSTITUIÇÃO DA TESTOSTERONA E RISCO CARDIOVASCULAR

Com base em todos estes dados, foi levantada a hipótese de um potencial efeito benéfico da testosterona e a necessidade de estudos controlados aleatórios em homens com hipogonadismo tardio. Apesar da falta de dados sólidos, a prescrição de testosterona tem continuado a aumentar nos últimos anos15 . Uma meta-análise de 27 estudos de baixa potência em populações heterogéneas mostrou um risco aumentado de eventos CV no grupo da testosterona durante pelo menos 12 semanas em comparação com o placebo (odds ratio (OR): 1,54; 95% CI: 1,09-2,18) em 2994 homens idosos (Quadro 4). 16 Os autores realizaram também uma análise estratificada por fonte de financiamento: a taxa de ocorrência de eventos CV foi de 4% em estudos financiados pela indústria e de 8% em estudos não patrocinados pela indústria, correspondendo a uma RUP de 2,06 (IC 95%: 1,34-3,17). Em 2010, um estudo randomizado avaliando a testosterona em homens idosos com DCV teve que ser interrompido prematuramente devido a um aumento nos eventos de CV após a inclusão de 209 pacientes em três anos, já que 23 participantes no grupo de tratamento contra 5 no grupo placebo experimentaram eventos de CV.17 O objetivo deste estudo foi analisar a eficácia e segurança do tratamento de testosterona em homens idosos com mobilidade reduzida, já que a testosterona aumentou a massa muscular e a força. Um estudo retrospectivo recente analisou dados de 8709 homens com níveis médios de testosterona inferiores a 300 ng/dl e investigou por meio de angiografia coronária.18 1223 pacientes estavam em terapia de reposição e 7486 não estavam. Os sujeitos não tratados tinham mais co-morbilidades (idade avançada, insuficiência cardíaca, doença coronária grave, hipertensão, hipercolesterolemia, enfarte do miocárdio prévio, doença vascular periférica e doença pulmonar obstrutiva). O grupo da testosterona mostrou um aumento na ocorrência de eventos combinados (mortalidade global, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral) de 25,7% vs. 19,9%, ou uma razão de perigo (FC) de 1,29 (IC 95%: 1,04-1,58) num período de seguimento mediano de três anos, independentemente da presença de doença arterial coronária, controlo do factor de risco CV ou forma de administração do produto (gel, injecção, adesivo). Este último pode ser um ponto importante, uma vez que a forma injectável de testosterona é caracterizada por picos não fisiológicos durante as injecções. Este estudo foi particularmente importante porque descreveu o mundo real, incluindo homens com co-morbidades, que estão geralmente menos bem representados em ensaios controlados aleatorizados. No entanto, dado o carácter observacional, os autores concluíram que existe efectivamente uma associação, mas não é possível definir a causalidade. Outro estudo epidemiológico de grande escala (55 593 participantes) mostrou também uma associação entre o início da substituição da testosterona e o risco de eventos CV nos 90 dias seguintes à prescrição com uma relação de risco (RR: 1,36; 95% CI: 1,03-1,81) em comparação com o período anterior à prescrição. O risco era maior na faixa etária >65 anos (RR: 2,19; IC 95%: 1,27-3,77) e ainda maior na faixa etária >75 anos (RR: 3,43; IC 95%: 1,54-7,56).19 Para as pessoas com < 65 anos de idade, o risco era significativo nas pessoas com doença cardiovascular pré-existente (RR: 2,90; IC 95%: 1,49-5,62). Em comparação, a prescrição de sildenafil (Viagra) não estava associada a um risco acrescido de eventos CV antes e depois do período de prescrição. As potenciais explicações biológicas para os efeitos adversos da prescrição de testosterona podem ser: aumento ou agravamento de: a) agregação plaquetária; b) activação de células inflamatórias; c) pressão sanguínea; d) viscosidade sanguínea; e) síndrome da apneia do sono pré-existente; e f) redução das lipoproteínas de alta intensidade (mau colesterol).

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PERSPECTIVAS

Os baixos níveis de testosterona podem ser um reflexo da diminuição do estado geral do corpo e da presença de outros factores de confusão. A questão de saber se a testosterona deve ser considerada um factor de risco tradicional, adicional ou causal para a DCV está ainda em aberto2 . Existem várias explicações potenciais: a) os estudos observacionais têm factores de confusão desconhecidos; b) as indicações de testosterona não são claramente explicadas nos estudos; e c) a medição dos eventos CV pode diferir entre estudos. Não existem dados sobre o impacto do ensaio de testosterona na estimativa do risco CV ou na tomada de decisões médicas para os tratamentos tradicionais com factores de risco. A substituição da testosterona poderia melhorar a força, o desempenho sexual, a densidade óssea, os componentes da síndrome metabólica, mas em detrimento do aumento dos eventos de CV. Para avaliar a eficácia e a segurança da substituição da testosterona, são necessários estudos controlados aleatórios. Os resultados do estudo Trial in Older Men (NCT00799617), envolvendo 800 homens de 65 anos, são esperados para os próximos anos.

CONCLUSÃO

A Testosterona e o sistema CV têm uma relação complexa. Por um lado, níveis baixos de testosterona endógena estão associados a um risco acrescido de doença ou mortalidade por CV e, por outro, terapias de substituição para restabelecer os níveis normais não demonstraram qualquer benefício ou mesmo um aumento dos eventos CV. A substituição da testosterona tem sido amplamente promovida a nível da comercialização pelos seus efeitos anabólicos e pelo seu potencial para melhorar a qualidade de vida em homens idosos com baixos níveis de testosterona (< 300 ng/dl). Embora a substituição da testosterona possa ajudar alguns homens, não se sabe quem beneficiaria com este tipo de tratamento.

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PERSPECTIVAS

Os baixos níveis de testosterona podem ser um reflexo da diminuição do estado geral do corpo e da presença de outros factores de confusão. A questão de saber se a testosterona deve ser considerada um factor de risco tradicional, adicional ou causal para a DCV está ainda em aberto2 . Existem várias explicações potenciais: a) os estudos observacionais têm factores de confusão desconhecidos; b) as indicações de testosterona não são claramente explicadas nos estudos; e c) a medição dos eventos CV pode diferir entre estudos. Não existem dados sobre o impacto do ensaio de testosterona na estimativa do risco CV ou na tomada de decisões médicas para os tratamentos tradicionais com factores de risco. A substituição da testosterona poderia melhorar a força, o desempenho sexual, a densidade óssea, os componentes da síndrome metabólica, mas em detrimento do aumento dos eventos de CV. Para avaliar a eficácia e a segurança da substituição da testosterona, são necessários estudos controlados aleatórios. Os resultados do estudo Trial in Older Men (NCT00799617), envolvendo 800 homens de 65 anos, são esperados para os próximos anos.

CONCLUSÃO

A Testosterona e o sistema CV têm uma relação complexa. Por um lado, níveis baixos de testosterona endógena estão associados a um risco acrescido de doença ou mortalidade por CV e, por outro, terapias de substituição para restabelecer os níveis normais não demonstraram qualquer benefício ou mesmo um aumento dos eventos CV. A substituição da testosterona tem sido amplamente promovida a nível da comercialização pelos seus efeitos anabólicos e pelo seu potencial para melhorar a qualidade de vida em homens idosos com baixos níveis de testosterona (< 300 ng/dl). Embora a substituição da testosterona possa ajudar alguns homens, não se sabe quem beneficiaria com este tipo de tratamento.

Magda SANTOS

Jean-Michel foi jornalista de saúde Medisite durante 6 anos, antes de se juntar à redacção do assediomoral.org em Abril de 2020, como chefe da secção de saúde, psicologia e sexo. Licenciou-se no Centre de Formation et de Perfectionnement des Journalistes (CFPJ).

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